口服固體制劑研發工藝技術要點
 

上周，我們討論了口服固體制劑研發工藝技術要點中的基本質量屬性、溶出特性，詳見?口服固體常釋制劑研發工藝技術要點解析（上）。本周，我們繼續對要點中的穩定性和均勻性進行討論。 

固體制劑的穩定性

固體制劑開發中，仿制藥的穩定性是另一個研究的重點、難點。縱觀眾多參比制劑的穩定性加速及長期試驗中都非常穩定，而自研品穩定性存在眾多問題。

在固體制劑中，影響產品穩定性最主要的有以下幾種：

? 水解因素影響穩定性，多存在產品API含酯鍵、內酯、內酰胺、磷酸酯等基團的結構；頭孢類及青霉素類產品水解因素是影響穩定性的關鍵因素。 

? 氧化因素影響穩定性，多存在產品API含酚羥基、硫醚、醛基等富電子基團的結構。 

? 光照因素影響穩定性，光照因素多影響存在光學異構體、順反異構的API分子，光照因素有時也會促進氧化過程。 

? 其它因素，有的分子結構中存在氨基和羧基可以形成內酰胺的結構，在一定的促進條件（水分、堿性）下，雜質增長迅速。 

上述諸多因素影響穩定性是有一定規律可循的。

①  無論哪種機理影響穩定性，首先API分子應被活化，產品中游離水是很關鍵的因素；

②  產品酸堿度也對產品的穩定性起重要作用，API所處的微環境pH值高低會促進API降解反應，影響制劑酸堿度的很多時候是產品的輔料質量水平；

③ 不能忽略的為產品中可能引入的微量金屬元素（Zn2+、Cu2+、Ni2+和Co2+）也會促進API的降解。金屬元素的引入主要為輔料中引入，所以關鍵輔料的質量批間一致性非常關鍵；制備工藝過程一些工藝細節不到位也會引入（如搖擺顆粒篩金屬篩網）。 

④ 從API的角度分析，API的晶型純度、成鹽率、API在制劑產品中的分散狀態都可能會對產品的穩定性產生重要影響。
 

固體制劑的均勻性
 

將固體制劑的均勻性單獨列出，是因為固體制劑的均勻性對仿制藥產品的質量影響非常關鍵，固體制劑的基本質量屬性、溶出特性和穩定性都和均勻性關系密切。 

固體制劑的均勻性影響產品質量不單指制劑中API的分散程度，輔料的分散程度及所制顆粒或混合粉末的粒度分布同樣對產品質量有決定性的影響。在參比制劑剖析中，我們發現無論是基本質量屬性、溶出特性還是穩定性，參比制劑批間、批內均一性多數情況下都很好。硬度范圍小、重量或裝量差異小、崩解時限差異小、含量均勻度數據RSD小 （尤其對于極小規格產品）、溶出曲線數據RSD小，穩定性良好。

這些特性都指示給我們一個重要的信息，參比制劑批內及批間均勻性良好。在仿制藥的開發過程中，API在輔料中的均勻分散是首先要保證的，尤其在混粉直壓、干法制粒中。API粒徑是影響均勻分散關鍵因素之一，API的黏附性是影響均勻分散的關鍵因素之二，在API處方占比較小且有一定黏附性情況下，可以通過強制過篩的方式來保證其均勻分散。關鍵輔料在處方中均勻分散也是非常關鍵的。例如粘合劑、崩解劑、潤滑劑的均勻分散程度都可能會影響產品的關鍵質量屬性，如溶出RSD值，崩解時限各單制劑差異，硬度的均勻性等。保證關鍵輔料的分散均勻，需要關注輔料的基本物理化學屬性，除了諸如含量、有關物質外，粒度和堆密度是兩個要重點關注的物理屬性。本公司對常規輔料建立了自己的數據庫，確保各項目可以準確無誤的選擇最適合項目本身的物料。

在API和輔料性質確定的基礎上，制備工藝因素對制劑的均勻度性也很關鍵。拿混粉直壓工藝來講，多數情況下需要強制混合，期間涉及物料投料順序、篩網目數選擇、物料損失等關鍵點；強制混合選擇的設備可以用快速整粒機、濕法制粒機或帶攪拌的混合罐。如果工藝為濕法制粒工藝，則攪拌及剪切速率的搭配、物料裝量、制粒時間都會影響均勻性，尤其影響顆粒粒度分布。顆粒粒度分布會影響產品的含量是否分層、可壓性、裝量差異等關鍵質量屬性。

綜上所述，制劑的均勻性是非常值得我們重視的一方面，也是研發中容易引起忽視的一個方面。
 

結語
 

2015年8月18日國務院發布的《關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》（國發〔2015〕44 號）將仿制藥由“仿已有國家標準的藥品”調整為“仿與原研藥品質量和療效一致的藥品”。仿制藥定義的變更是對仿制藥藥品質量認識的不斷深入以及藥品監管理念不斷發展的真切反映，體現了以人為本的科學發展觀理念。常規釋放口服固體制劑研發工藝技術要點的研究意義重大，它是固體仿制藥研發的基礎，是高品質仿制藥研發基石，是工業藥劑學的實際應用。本文拋磚引玉，希望藥劑學同仁們重視基礎性研究，將仿制藥事業發揚光大。

 

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關于我們：

固體制劑事業部做為公司核心板塊之一，致力并搭建藥物緩釋、控釋、靶向制劑及微囊、固體分散體、包合、速溶技術、難溶性藥物等多項制劑技術平臺，在多領域藥物研發積累了豐富經驗。

固體制劑事業部目前在研項目50余個，每年能夠完成近20個項目的申報，開發品種涉及片劑、膠囊劑、顆粒劑等多個劑型，覆蓋心腦血管用藥、抗腫瘤、抗生素、老年性疾病用藥、消化系統等多個領域。  

公司擁有雄厚的固體制劑藥品研發實力，豐富的資源：  

    · 專家顧問團隊，由業內知名專家組成，對NMPA政策法規解讀深入，協助合理把控項目，技術支持到位；  

    · 體內外橋接團隊，由資深國際化藥劑學科學家領導，以臨床目標指導制劑開發，降低BE風險；  

    · 制劑開發團隊，制劑開發經驗豐富，配置數百平米的專業實驗室，國內外先進制劑設備，可實現片劑、膠囊劑、顆粒劑等多劑型產品的制備及檢測；

    · 產業化團隊，具有豐富的工廠生產經驗及實驗室研究經驗，為實現制劑由實驗室研究轉化為工廠規模化生產保駕護航；  

    · 中試車間，擁有GMP認證的制劑中試車間，為高質量的新藥研究提供基礎保障。  

我公司為客戶提供以產業化為核心的具有全球化技術水準的藥學技術服務，為讓中國新藥技術和生產工藝與世界同步而努力。