人類發展的歷史，是抗拒自然、利用自然及改造自然的歷史，人類的生存、健康及壽命，也是建立在對自然的抗拒、利用及改造之上，人類的健康與壽命，依賴于外在因素與內在因素。外在因素：生物因素（人、動物、微生物等）；非生物因素（地震、火山噴發等自然災害）。內在因素：遺傳；生活習慣等。而這其中，抗感染類藥物對于人類健康與壽命的提升，可謂是功不可沒。

 

一、抗感染藥物

抗感染藥物是指以治療病原體所致感染的各種藥物，主要有四大類：抗病菌、抗病毒、抗真菌和其他（如抗瘧原蟲等）。我們今天要講的頭孢類抗生素，屬于抗病菌類藥物。

抗病菌類藥物：

β-內酰胺類：

（1）青霉素類：美洛西林等

（2）頭孢菌素類：頭孢呋辛等

（3）碳青霉烯類：替比培南等

（4）其他：如氨曲南（單內酰胺類）、舒巴坦（β-內酰胺類抑制劑）、頭孢米諾（頭霉素）、甲氧西林（甲氧青霉素）

大環內酯類：羅紅霉素、阿奇霉素等

氨基糖苷類：阿司米星、阿貝卡星等

四環素類：米諾環素等

多肽多烯類：替考拉寧等

蒽環類：阿克拉霉素等

利福霉素類：利福昔明等；

糖肽類：萬古霉素（超級抗生素）

磺胺類：磺胺甲基嘧啶等

喹諾酮類：諾氟沙星、環丙沙星等

其他：如酰胺醇類（氯霉素）、多磷類（磷霉素）

二、頭孢類抗生素

很早以前，人們發現某些微生物對另外一些微生物的生長繁殖有抑制作用，稱之為抗生（antibio）。后來發現是這些微生物含有或能夠分泌抗生的物質，稱之為抗生素（antibiotics），如青霉素。按照這個思路，通過培養與分離，陸續發現了其他抗生素，并經過結構改造后，出現了各類型的抗生素。

注：磺胺類及喹諾酮類是人工合成的抗感染藥物，嚴格意義上不屬于抗生素。 

抗生素的原型，其實就是微生物的化學武器。人類是靠化學戰爭，贏得了對病原體的戰爭！

2017年，全球頭孢菌素市場規模為118.69億美元，到2025年估計將達到140.22億美元，從2018年到2025年的復合年增長率為2.0％。（數據來源：httpswww.alliedmarketresearch.comcephalosporin-market）

β-內酰胺類藥物，是重要的抗生素，主要包括4類：

（1）青霉素類：如美洛西林

（2）頭孢菌素類：如頭孢呋辛

（3）碳青霉烯類：如替比培南

（4）其他（非典型）：如氨曲南（單內酰胺類）；舒巴坦（β-內酰胺類抑制劑）；頭孢米諾（頭霉素）

1.β-內酰胺的結構：

青霉素類：

 

頭孢菌素類：

 

碳青霉烯類：

 

非典型β-內酰胺類：

2.對頭孢菌素類抗生素基本結構的改造

頭孢菌素類抗生素的結構特點：

在基本結構上，主要對4處位置進行改造：

 

改造位置及效果：

將已上市的頭孢菌素劃分為5類，各類頭孢菌素特征總結如下表：

小知識：先鋒

一代頭孢中，很多頭孢還有“先鋒”的名稱，如：

頭孢噻吩（先鋒霉素I）

頭孢噻啶（先鋒霉素II）

頭孢來星（先鋒霉素III）

頭孢氨芐（先鋒霉素IV）

頭孢唑林（先鋒霉素V）

頭孢拉定（先鋒霉素VI）

頭孢乙腈（先鋒霉素VII）

頭孢匹林（先鋒霉素VIII）

先鋒—英文詞頭Cef-

羅馬數字—上市先后順序

三、頭孢類抗生素合成與制備

1.頭孢類藥物的合成

主要分4個部分：

Part1：母核制備

頭孢類化合物具有同樣的核心結構（母核），重要的母核中間體有

頭孢母核的合成，是頭孢類化合物制備的關鍵部分，主要合成方法：

（1）化學法

以青霉素G鉀鹽（β-內酰胺并五元環，主結構與青霉素類一致）為起始物料，經擴環等多步反應完成。

（2）酶法

發酵獲得頭孢菌素C（β-內酰胺并六元環），再經化學法合成。

Part2：3位尾鏈連接

3位尾鏈的連接方式非常多，且根據不同的結構特點，采用不同的方法。例如：

以7-ACA為起始原料，在路易斯酸存在下，與尾鏈連接的方式較多。

Part3：7位側鏈對接
7位側鏈對接，目前主要采用的是酰氯法及活性酯法：

目前，通常活性酯是以成熟醫藥中間體的形式，由專業化工企業生產。

Part4：4位酯化，或成鹽

4位改造比較簡單，通常是酯化及成鹽。

酯化：主要是改造頭孢分子的脂溶性，做成前藥

成鹽：改造溶解性，通常用于注射劑。

 

2.頭孢類原料藥的成品制備

頭孢類藥物由于熱穩定性較差，因此不適于采用傳統的重結晶工藝方式。目前，精制方法通常采用如下2種：

1、溶媒析晶法

將粗品溶于溶解性好的溶劑（良溶劑）中，然后滴加溶解性不好的溶劑（不良溶劑），通過改變容積比例，進而改變溶劑體系對產品的溶解性，讓產品析出。

典型的產品：

鹽酸頭孢吡肟、頭孢米諾鈉：

將粗品溶于溶劑中，通過減壓蒸餾等方式減少溶劑，降低溶解度以促使產品析出，是另一種溶媒析晶的方法。

頭孢特侖酯、頭孢卡品酯：采用溶媒析晶方法獲得的產品，通常為具有特定晶型的產品，流動性好，穩定性好。

2、凍干法

通常用于結晶性差且穩定性差的產品，如：頭孢替坦二鈉；氟氧頭孢等。

采用凍干獲得的產品，通常流動性差，容易引濕。

四、頭孢類抗生素制劑

1）頭孢類原料藥的制劑相關特點

1、穩定性

頭孢類化合物熱穩定性差、酸堿穩定性差、溶液穩定性差，部分品種光穩定性差。

2、溶解性

大部分用于口服固體制劑的原料藥，水溶解性均較差。

3、其他

除溶媒析晶的注射用原料藥外，大部分流動性均較差。

總之，頭孢類化合物忌熱、忌水、忌酸堿，部分忌光，是比較嬌貴的原料藥。開展頭孢類制劑的研究，結合上述特性，對于工藝過程及儲存過程，均需要采取針對性措施。

2）頭孢類注射劑

頭孢類注射劑，包括兩類：無菌分裝粉針、凍干粉針。

無菌分裝粉針：

無菌原料藥直接分裝：頭孢唑林鈉；頭孢呋辛鈉；

無菌原料藥+pH值調節劑分裝：鹽酸頭孢吡肟（精氨酸）；

無菌原料藥+β-內酰胺類抑制劑：頭孢他啶+舒巴坦。

質量相關性的關鍵指標：

流動性：裝量差異；

引濕性：有關物質。

凍干粉針：

主要是一代頭孢粉針，一般工藝流程：

質量相關性的關鍵指標：

pH值：有關物質等；

水分：有關物質等。

凍干粉針與無菌分裝粉針相比，具有如下缺點：

（1）無菌分裝粉針的質量及穩定性，依賴于原料藥的質量；凍干粉針的質量及穩定性，不但依賴于凍干前原料藥的質量，還依賴于凍干工藝；

（2）凍干是雜質增加的過程，而結晶（溶媒析晶）則是純化的過程，溶媒析晶工藝獲得的產品較凍干品具有有關物質的質量優勢；

（3）凍干是無定形，無菌分裝通常是具有特定晶型的結晶，晶型物比無定形，具有更好的穩定性，特別是光穩定性及熱穩定性。

*：有些品種由于結晶型差，所以先采用大盤進行原料藥凍干，再進行無菌分裝。該種產品的流動性比較差，引濕性比較強，對生產要求較高。如：頭孢他啶。

五、頭孢類抗生素質量研究

1）頭孢類化合物的質量特點

1、雜質多

頭孢類化合物的結構復雜，合成工藝較難，有較多潛在工藝雜質及實際存在工藝雜質。主要雜質有：

開環物（熱，酸堿）：

水解物（酸，堿，水)：

 

Δ-3異構體（多種原因）

 

光降解雜質：

二聚物（多種原因，酸堿為主要原因)：多種聚合方式，圖示為內酰胺分子間二聚。